I ett uttalande som publicerades på sociala medier sa värld nr 4 att han hade lidit “mycket mer än jag borde” med en fotskada och tillade att beslutet att avsluta säsongen 2021 var “vägen framåt för att återhämta mig och återhämta mig bra. “
Nadals sista utflykt på en tennisbana var på Citi Open i Washington DC tidigare i augusti där han led en chockförlust i åttondelsfinalen mot Sydafrikas Lloyd Harris.
Den 27-åriga stjärnan sa på onsdagen att han inte har återhämtat sig från skadan han ådrog sig på Mallorca Open i juni, vilket var den sista turneringen han spelade innan han drog sig tillbaka från Wimbledon och OS i Tokyo tidigare i somras.
I avsaknad av Nadal, Federer och Thiem ser vägen mjukare ut för Djokovic eftersom han siktar på att få en minnesvärd kalenderslagning – att vinna alla fyra grand slams under samma kalenderår.
Serberen, som också söker en rekordstor 21: a grand slam-singeltitel, misslyckades i sin jakt på en historisk gyllene slam i herrtennis vid OS i Tokyo 2020-vann alla fyra grand slams och ett OS-guld i samma 12 månader – förlorar i semifinalen.
Om han skulle vinna i New York skulle han bli den första spelaren i tennis för herrar i singel för att slutföra en kalenderslag sedan Rod Laver gjorde det andra gången 1969.
Årets US Open är planerat att starta den 30 augusti och pågår till och med den 12 september i New York.